目前硬皮病的病因仍不明確，可能在遺傳、環境因素（病毒感染、化學物質如硅等）、女性激素、細胞及體液免疫異常等因素作用下，成纖維細胞合成並分泌膠原增加，導致皮膚和內髒的纖維化。化學物質或病毒感染是影響疾病易感性的環境因素。工作中常暴露於二氧化硅的人群患此病相對危險性增高。
硬皮病一般是發生在皮膚上的一種疾病，發病的面積一般都比較大，給患者的身體帶來了較大的影響，同時在生活上也有很多的不便之處。為了能夠更好的治癒，還有預防該病，很多患者想要知道，硬皮病是怎麼引起的？
第一、遺傳
在硬皮病患者中，某些HLA-Ⅱ類抗原表達較常人明顯增高。
第二、化學物品與藥物
如聚氯乙烯，有機溶劑、硅博萊黴素、、二氧化硅、環氧樹脂、L色氨酸、噴他佐辛等可誘發硬皮。
第三、免疫異常
硬皮病是一種自身免疫性疾病，常和其他系統性或器官特異性自身免疫病重疊，比如說系統性紅斑狼瘡、多肌炎，但也包括類風濕關節炎，乾燥綜合征；器官特異性自身免疫病如橋本甲狀腺炎和原發性膽汁性肝硬化。多數這種硬皮病患者存在伴發疾病的臨床特徵和特異性的實驗室異常，但不足以診斷第二種疾病。
第四、結締組織代謝異常
本病特徵性改變是膠原產生過多，皮膚中膠原含量明顯增多。
第五、細胞因子的作用
某些細胞因子參與本病的發病，如轉化生長因子、表皮細胞生長因子，血小板衍生生長因子等。
第六、血管異常
硬皮病有廣泛的血管病變，包括中動脈、小動脈、微動脈和毛細血管，偶有累及大動脈，使皮膚、胃腸道、肺、心、腎和指趾端動脈均受累，硬皮病是一種血管內皮發生了病變，該病為原發性的血管損傷，細胞一般在其後中呈圓形排列，主要的表現就是早期的水腫，還有毛細血管擴張，毛細血管異常和廣泛的多系統血管疾病。