由於人用狂犬疫苗是滅活的，只有病毒的蛋白質外殼，沒有其遺傳物質，病毒進入體內后不會自我複製。打疫苗的不良反應就是異種蛋白質進入血液的反應，相當於一堆感冒病毒進入人體，但是這些感冒病毒不會自我複製，比如進入了N個，那麼就是這N個，不會變多。那麼狂犬疫苗的副作用是什麼呢?
通常情況下，不良反應為低燒，之所以發生這種反應，是因為人體以為病毒進入了，激活了自己的免疫反應，抵抗病毒入侵，因此會發熱。由於狂犬疫苗中的病毒不會自我複製，因此很快就被人體的巨噬細胞吞噬後排出體外，並促使人體產生抗體，以便在下次出現相同的蛋白質外殼即真正的狂犬病毒時，能夠迅速中和掉這些蛋白質。也由於疫苗中的病毒不自我複製，所以只會低燒，不會高燒。
少數人接種狂犬病疫苗后可出現預防接種反應，可能伴有頭痛、眩暈、惡寒、乏力和周身不適等，一般持續1-2天。個別受種者可發生噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，一般以接種當天多見，很少有持續2-3天者。
這些反應是由疫苗本身所固有的特性引起的，對機體只會造成一過性生理功能障礙的反應，發生輕度全身反應時加強觀察，一般不需任何處理，也不會產生終身的影響。必要時適當休息，多喝開水，注意保暖，防止繼發其它疾病。全身反應嚴重者，例如高熱不退或伴有其它併發症等，應密切觀察病情，必要去醫院治療。
個別的狗或者其它動物注射狂犬疫苗後有可能發生局部痙攣或者某部位的神經系統受損，這是因為動物抵抗地較人強，所以為了激活動物的免疫反應，將獸用狂犬疫苗製作成減活的疫苗，其有一定的毒性，所以當動物接種疫苗后若其抵抗力差，就可能被疫苗傷害。人是不會出現此類情況，除非用的是假疫苗，或用犬用疫苗當人用疫苗注射，那就很危險，因為那些疫苗是減活的，毒性較強，可能會損壞人體神經系統。在正規的接種機構注射人用疫苗，是不會有任何危險的。